Američki naučnici uzgajaju “mini-srca” izvan tijela

U dječjoj bolnici Čildrens Mersi (Children’s Mercy) u Kanzas Sitiju, istraživači su stvorili nešto izuzetno: sićušna, pulsirajuća „srca“ uzgojena u laboratoriji. Vidljiva isključivo pod mikroskopom, ta sićušna unutrašnja tkiva nazivaju se organoidi. Mogu se uzgojiti za svega nekoliko dana iz pacijentovih matičnih ćelija, a ljekari ih koriste kako bi pronašli najbolji lijek za određeno stanje – čime se štede mjeseci pokušaja i grešaka.

Organoidi su takođe temelj budućnosti testiranja ljekova i možda će jednoga dana označiti kraj laboratorijskim testovima na životinjama. Naime, testiranje na životinjama zakonom je propisano još od 1937. godine, kada je nova formulacija uobičajenog antibiotika sadržavala otrovnu komponentu – i usmrtila više od 100 ljudi. Gotovo vijek kasnije, ljekovi se i dalje povlače s tržišta zbog toksičnih efekata, iako su prethodno prošli testove na životinjama.

Danas političari, naučnici i preduzetnici zagovaraju nove, preciznije metode testiranja ljekova prije nego što stignu do kliničkih ispitivanja na ljudima – potencijalno spašavajući živote i štedeći milijarde dolara. Tako je 2022. godine grupa naučnika sprovela eksperiment sa 27 poznatih supstanci za koje su testovi na životinjama pokazali da su bezbjedne. Neke su, međutim, izazvale toksične nuspojave i povučene su s tržišta nakon što su dovele do smrtnog ishoda kod ljudi.

Istraživači su tih 27 supstanci testirali uz pomoć nove tehnologije zvane “organ na čipu” (organ-on-a-chip): slični organoidima, ti „organski čipovi“ sadrže klastere ćelija ugrađene u minijaturni elektronski uređaj koji može simulirati ponašanje organa. Otkrili su da su organi na čipu jetre precizno predvidjeli koje supstance su opasne – što bi u budućnosti moglo dovesti do značajnih ušteda u izuzetno skupom procesu razvoja ljekova. Prema izračunima autora studije, preciznije testiranje pomoću organskih čipova moglo bi farmaceutskoj industriji uštedjeti više od tri milijarde dolara godišnje.

Teško do pouzdanih informacija

Pored bezbjednosti, upravo su visoki troškovi još jedan važan razlog za napuštanje testiranja na životinjama.

Danas farmaceutske kompanije često potroše više od dvije milijarde dolara kako bi jedan lijek dovele do tržišta, a cijela industrija godišnje ulaže skoro 300 milijardi dolara u istraživanje i razvoj. Ali, uprkos tim ogromnim iznosima, više od 90% kandidata za ljekove na kraju ne uspije. Proces je izuzetno neefikasan i u velikoj mjeri doprinosi zapanjujuće visokim cijenama ljekova koji zaista dospiju do pacijenata.

Testiranje na životinjama, koje je prvi korak u razvoju mnogih ljekova, jedan je od glavnih problema. Jednostavno nije dovoljno precizno, pa istraživače često odvodi u skupe istraživačke ćorsokake bez rezultata. Među naučnicima često kruži šala da „možemo izliječiti gotovo svaku bolest – kod miševa“. „Jasno je da ne dobijamo realne podatke, jer svaki lijek koji stigne do faze kliničkog ispitivanja, prethodno je prošao testiranja na životinjama, zar ne?“, rekao je Ali Afšar (Ali Afshar), izvršni direktor londonske firme Majtos (Mytos), koja razvija automatizovani sistem za uzgoj ljudskih ćelija u Petrijevim (Petri) posudama kako bi se ljekovi mogli testirati direktno na njima.

Tradicionalno se ćelije uzgajaju ručno, što često dovodi do nedosljednosti među uzorcima i otežava ponovljivost eksperimenata. Automatizacija tog procesa omogućava brže i pouzdanije podatke te oslobađa istraživače za važnije zadatke. Majtos, osnovan 2016. godine, prikupio je skoro 29 miliona dolara finansiranja, a svoje ćelijske kulture već prodaje farmaceutskim kompanijama koje traže terapije za bolesti kod kojih životinjski modeli ne odražavaju stvarne reakcije kod ljudi, kaže Afšar.

Politički konsenzus

Organoidi i ćelijske kulture samo su neki od metoda koje američka Uprava za hranu i ljekove (FDA) predlaže za eliminaciju testiranja na životinjama, počev od klase ljekova poznatih kao monoklonska antitijela. Ona imitiraju prirodne odbrambene mehanizme organizma i koriste se za liječenje bolesti poput raka, Kronove bolesti i kovida. Ali testiranje tih ljekova je složeno jer često ne funkcionišu kod miševa, pa ih treba ispitivati na većim životinjama bližim čovjeku – poput majmuna, čije testiranje može koštati i desetine hiljada dolara po jedinki. I pored toga, rezultati često ne odgovaraju stvarnim reakcijama kod ljudi.

Zato je FDA u aprilu izdala smjernice koje sugerišu proizvođačima da koriste alternativne metode kako bi dokazali bezbjednost svojih spojeva. Ideja je da se oslonimo na stvarne ljudske podatke kako bi se identifikovali najperspektivniji kandidati za ljekove.

To je postalo moguće tek nakon što je predsjednik Džo Bajden (Joe Biden) 2022. godine potpisao zakon FDA Modernization 2.0, koji je prethodno jednoglasno usvojen u Senatu. Taj zakon ukinuo je obavezu testiranja ljekova na životinjama radi dobijanja odobrenja od FDA, u slučajevima kada postoje drugi pouzdani podaci – poput kompjuterskih simulacija ili mini-organa – koji zadovoljavaju regulatorne standarde. Takođe je uklonjen i zahtjev za testiranjem ljekova koji su biološki slični već postojećim.

Konsenzus oko smanjenja testiranja na životinjama nastavljen je i za vrijeme drugog mandata Donalda Trampa (Donald Trump), a Nacionalni instituti za zdravlje (NIH) najavili su novu inicijativu kojom se smanjuje upotreba životinja u istraživanju, dajući prednost finansiranju i koordinaciji razvoja novih tehnologija.

Nove metode testiranja

Međutim, svaka nova metoda nosi svoje izazove. Organoidi, na primjer, imaju ograničenja, rekla je Džuli Frirson (Julie Frearson), glavna naučna direktorica u kompaniji Čarls River laboratorije (Charles River Laboratories), koja se bavi razvojem ljekova. Kompanija je prošle godine pokrenula inicijativu vrijednu 500 miliona dolara da smanji oslanjanje na životinjske modele.

Prema Frirson, organoidi daju uvid u to kako lijek djeluje na određeni dio tijela, ali ne otkrivaju kako djeluje na cijeli organizam. Testiranje na srčanom organoidu, recimo, ne pokazuje šta će lijek učiniti jetri ili bubrezima. Organoidi su i relativno kratkog vijeka, što otežava proučavanje dugoročnih efekata.

Startap Gordijan Bioteknolodži (Gordian Biotechnology) iz San Franciska nada se da će smanjiti broj životinja korišćenih u testiranjima, a istovremeno zadržati podatke koji obuhvataju cijeli organizam i duže vremenske okvire. Razvili su tehniku mozaik skrining (mosaic screening) koja omogućava testiranje više genskih terapija unutar jednog organizma tako što se lijek unosi u jednu jedinu ćeliju.

Mijenjanjem DNK te ćelije, koja i dalje funkcioniše u interakciji s ostatkom tijela, moguće je dobiti predstavu o dugoročnim efektima. Takav pristup toliko smanjuje troškove da Gordijan može koristiti životinje koje su bolji model za ljude – poput konja – umjesto miševa. Kompanija, procijenjene vrijednosti od 170 miliona dolara, već koristi ovu tehniku za razvoj terapija protiv bolesti povezanih sa starenjem, uključujući osteoartritis i masnu jetru.

Uloga vještačke inteligencije

„Osnovni klinički izazov sa kojim se suočava svaka biotehnološka kompanija jeste da životinje nijesu ljudi, a nijesu to ni organoidi, ni ćelije“, rekao je za Forbes izvršni direktor Gordijana, Francisko LePort (Francisco LePort). „Ne možete znati šta će djelovati na ljude dok to ne probate direktno na njima.“

U tome bi mogli pomoći robusniji organoidi. Kompanija Vivodyne iz San Franciska, koja je u maju prikupila 40 miliona dolara u rundi A finansiranja, razvija složenije organoide koji su veći i funkcionišu više kao pravi organi. Neki čak mogu i cirkulisati krv. Direktor Andrej Đorđesku (Andrei Georgescu) tvrdi da će to značajno unaprijediti mogućnosti naučnika da ranije predvide efikasnost lijekova. „Jednostavno nemamo dovoljno posmatranja da bismo izveli korelacije. To je najveće ograničenje“, rekao je.

Naučnici sve više istražuju kako vještačka inteligencija (AI) može pomoći u modeliranju djelovanja ljekova. Zakon FDA Modernization 2.0, kao i smjernice FDA i NIH-a, navode AI kao moguću alternativu testiranju na životinjama. Ali iako je AI ubrzao naše razumijevanje osnova ljudske biologije, naučnici su još daleko od pouzdanih simulacija efekata ljekova kod ljudi.

„U najboljem slučaju razumijemo 10 do 15 posto osnovne biologije“, rekla je Nadžat Kan (Najat Khan), glavna direktorica za istraživanje i razvoj u farmaceutskoj firmi Recursion, koja razvija AI modele za otkrivanje lijekova i trenutno ima nekoliko terapija u kliničkoj fazi.

Moguće pojeftinjenje ljekova

Kompanija Parallel Bio iz Kmbridža u Masačusetsu koristi AI za modeliranje ljudskog imunološkog sistema. Testira imunološki odgovor na potencijalne ljekove na limfnim čvorovima organoida, koji potiču od pacijenata različitih demografskih grupa. Potom koristi svoje AI alate da predvidi sigurnost i efikasnost tretmana za farmaceutske klijente – među kojima je i proizvođač vakcina Centivax.

Konačni cilj kompanije, prema riječima izvršnog direktora Roberta DiFazija (Robert DiFazio), jeste „udaljavanje otkrivanja ljekova od životinjskih modela ka relevantnijim pristupima“. Priznao je da tehnologija možda nikada neće u potpunosti zamijeniti testiranja na životinjama, ali ističe da je kolektivna posvećenost tom cilju izuzetno ohrabrujuća.

„Ovo je jedna od rijetkih tema oko koje danas postoji stabilan politički konsenzus“, rekao je. „Vjerujem da javnost razumije da je to jedan od razloga zašto su ljekovi toliko skupi i zašto je teško razviti efikasan lijek.“

Alex Knapp, Forbes

How AI And Mini-Organs Could Replace Testing Drugs On Animals